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CUESTIONES GENÉTICAS

Fuente: About Myotubular And Centronuclear Myopathy By Professor Heinz Jungbluth. https://myotubulartrust.org/research/overview-of-cnm-mtm/ 

GENÉTICA: MIOPATÍA MIOTUBULAR LIGADA AL CRONOSOMA X (XLMTM)

La miopatía miotubular (XLMTM) es causada por una mutación en el gen MTM1, el cual es necesario para producir miotubularina, una enzima que se cree que está involucrada en el desarrollo y mantenimiento de las células musculares. Se cree que las mutaciones del gen MTM1 alteran el papel normal de la miotubularina en el desarrollo y mantenimiento de las células musculares. Esto causa debilidad muscular y otros signos y síntomas de miopatía miotubular ligada al cromosoma X. 


La miopatía miotubular (XLMTM) se hereda en un patrón recesivo vinculado al cromosoma X, ya que el gen asociado a esta condición se encuentra en dicho cromosoma, que es uno de los dos cromosomas sexuales: X e Y. Al igual que con otras condiciones recesivas ligadas al cromosoma X, en los hombres (que tienen un cromosoma X, más un cromosoma Y), una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para causar la patología. En las mujeres (que tienen dos cromosomas X), la mutación en un cromosoma X se compensa con la copia saludable del gen en el otro cromosoma X; una mutación tendría que estar presente en ambas copias del gen para causar el trastorno. Debido a que es altamente improbable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los hombres se ven afectados con mucha más frecuencia que las mujeres.  En efecto, las mujeres afectadas son muy raras en los trastornos recesivos ligados al cromosoma X. Los hombres afectados no pueden transmitir los rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos varones, pero si a sus hijas que serán portadoras de la enfermedad.  Las mujeres portadoras en general no experimentan signos y síntomas del trastorno. Sin embargo, en casos raros, las mujeres portadoras han experimentado alguna debilidad muscular asociada con la miopatía miotubular ligada al X 

GENÉTICA: MIOPATÍA CENTRONUCLEAR AUTOSÓMICA DOMINANTE (AD-CNM) Y AUTOSÓMICA RECESIVA (AR-CNM)

La mayoría de los casos de miopatía autosómica centronuclear resueltos genéticamente se han atribuido a mutaciones en los genes DNM2, BIN1 y RYR1. Más recientemente, las mutaciones en el gen TTN también se han asociado con la miopatía centronuclear, pero la frecuencia de esta forma actualmente no es segura. 

Las mutaciones en el gen DNM2 que causan la CNM generalmente se asocian con herencia dominante, las mutaciones en el gen RYR1 y TTN generalmente se asocian con herencia recesiva, mientras que las mutaciones en el gen BIN1 se asocian con herencia dominante y recesiva. 

La herencia dominante es un método de herencia genética, por el cual una sola copia anormal de un gen causa una enfermedad, aunque también está presente una buena copia del gen. Heredamos una copia de cada gen de nuestra madre y una de nuestro padre. Las personas con una condición dominante tienen un 50% de probabilidad de transmitir el gen alterado y la enfermedad resultante a sus hijos. La herencia recesiva es una forma de herencia en la cual una copia defectuosa de un gen se hereda de cada padre. Para desarrollar el trastorno, un individuo debe tener dos copias del gen defectuoso. 


El gen DNM2 proporciona instrucciones para producir una proteína llamada dinamina 2 y el gen BIN1 codifica una proteína llamada anfifisina 2. Ambas proteínas participan en el tráfico de las membranas celulares e interactúan entre sí. El gen RYR1 codifica el músculo esquelético receptor de rianodina, que está involucrado en la liberación de calcio intramuscular y el acoplamiento de excitación-contracción, el proceso por el cual el impulso nervioso del cerebro se traduce en contracción muscular. El gen TTN codifica Titina, una proteína gigante que es fundamental para darle estructura al músculo. Es de destacar que las mutaciones en TTN también se han asociado con formas hereditarias de miocardiopatía y, por lo tanto, es posible que los pocos casos de CNM con afectación cardiaca asociada se deban a mutaciones del TTN, aunque esto aún no se ha demostrado de manera concluyente. 


Normalmente, el núcleo se encuentra en los bordes de las células musculares; sin embargo, en personas con miopatía centronuclear, el núcleo se encuentra en el centro de estas células. No se comprende bien cómo las mutaciones en los genes DNM2, BIN1, RYR1 o TTN conducen a la debilidad muscular y otras características específicas de las miopatías centronucleares. Sin embargo, es probable que haya más de un mecanismo, incluidas las alteraciones del tráfico de la membrana muscular; integridad de la fibra muscular; metabolismo del calcio intracelular; y/o acoplamiento de excitación-contracción (un proceso intrincado, cuyo final causa la contracción muscular). 

OTROS GENES ASOCIADOS CON MIOPATÍAS CENTRONUCLEARES

Las mutaciones en otros genes, concretamente SPEG y CACNA1S, se han identificado recientemente como conducentes a un fenotipo similar a la CNM en algunos pacientes. También hay una proporción de casos de miopatía miotubular y centronuclear que no están resueltos genéticamente; el gen involucrado aún no está identificado, aunque el diagnóstico de miopatía centronuclear se haya realizado mediante biopsia muscular. Teniendo en cuenta los recientes avances genéticos, es probable que en el futuro se identifiquen genes adicionales implicados en la miopatía centronuclear.